La carga de morbilidad atribuible a la hipertensión es muy importante, representa o contribuye al 62% de todos los accidentes cerebrovasculares y al 49% de todos los casos de enfermedad cardíaca, dando lugar a un estimado de 7,1 millones de muertes por año lo que es equivalente al 13% del total de muertes en todo el mundo. Aunque la mayoría de los casos de hipertensión puede ser exitosamente tratada mediante modificaciones del estilo de vida, fármacos, o ambos, dentro de esta población se halla una cohorte en el extremo del espectro del riesgo cardiovascular constituida por individuos con hipertensión resistente (HR) al tratamiento.

¿Qué es la hipertensión resistente?

Las guías internacionales han definido a la HR como un aumento de la presión arterial >140/90 mm Hg a pesar del tratamiento con al menos 3 agentes antihipertensivos (uno de los cuales suele ser un diurético), con dosis óptimas o con las dosis mejor toleradas. La guía reciente del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ha sido la más acotada para definir formalmente la HR al indicar que, comúnmente, los 3 agentes antihipertensivos deben ser un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueante de los receptores de angiotensina (BRA) más un bloqueante de los canales de calcio más un diurético tiazídico.

La guía NICE también indica que el diagnóstico de HR debe hacerse solamente después de haber confirmado el control inadecuado de la presión arterial a pesar del tratamiento, utilizando el monitoreo ambulatorio de presión arterial (presión arterial media durante el día >135/85 mm Hg) y excluyendo así la denominada hipertensión de ”guardapolvo blanco”. La presión objetivo óptima más aceptada para los pacientes tratados por HR es <140/90 mm Hg, como también para los pacientes hipertensos en general, aunque el objetivo puede ser más bajo en los diabéticos o en los pacientes con enfermedad renal crónica.

¿Quiénes sufren hipertensión resistente?

Los datos de estudios de población prospectivos y sección transversal del control de la hipertensión realizados en España y EE. UU. indican que la prevalencia de la HR es del 7,6% y el 8,9%, respectivamente. En una encuesta reciente, la Health Survey for England, el 20% de los hipertensos tenía mal controlada la presión arterial a pesar de la administración de al menos 3 fármacos; estos porcentajes significan que existe una población con HR que ronda los 0,5–1 millones de individuos, solamente en Inglaterra. Un análisis post hoc de varios estudios clínicos de hipertensión (ALLHAT, ASCOT, ACCOMPLISH, LIFE, INVEST, CONVINCE5-10) muestra que la prevalencia de HR alcanza al 35%.

Sin embargo, estas poblaciones altamente seleccionadas tienden a ser de mayor edad y estar constituidas por pacientes con mayor riesgo individual y mayor comorbilidad cardiovascular que la población hipertensa general. El conjunto de datos de los primeros trabajos clínicos con los hallazgos surgidos de estudios de observación actuales indica una prevalencia de HR del 10-20%.

En un estudio estadounidense de 205.750 pacientes hipertensos se comprobó una incidencia de HR del 1,9%, después de un seguimiento de 18 meses (pacientes tratados con 3 antihipertensivos). Entre los pacientes que tomaron 3-4 medicamentos durante al menos 1 mes (n = 24.499), la prevalencia fue del 16.2%. Los resultados fueron ajustados posteriormente excluyendo a los individuos con seudo HR e incluyendo a una gran población étnicamente diversa.

El análisis también reveló que los pacientes con HR habían experimentado casi 50% más efectos cardiovasculares adversos durante una media de seguimiento de 3,8 años, comparados con los pacientes con presión arterial controlada mediante ≤3 fármacos antihipertensivos. Este mayor riesgo provino en gran parte del desarrollo de enfermedad renal crónica. Sin embargo, el pronóstico a largo plazo preciso de los pacientes con HR todavía no ha sido establecido. Ciertas características de los pacientes se asocian con mayor posibilidad de desarrollar HR al tratamiento. Muchas de estas características se asocian con eventos cardiovasculares adversos y ponen de relieve la necesidad de un tratamiento efectivo.

 ¿Cómo se diagnostica la hipertensión resistente?

Hipertensión aparente o seudo resistente

Antes de hacer el diagnóstico de HR se debe excluir la hipertensión aparente o seudo resistente. Se trata del control inadecuado de la presión arterial en un paciente que está recibiendo un tratamiento apropiado y que no tiene realmente HR. En su mayor parte, la seudo HR surge de: a) una mala técnica de medición de la presión arterial en el consultorio, b) el efecto del “guardapolvo blanco”, c) el mal cumplimiento por parte del paciente del tratamiento prescrito o, d) un régimen antihipertensivo subóptimo. 

 Los médicos también deben reconocer y aceptar que la “inercia clínica” representa un papel importante en el manejo subóptimo de la hipertensión, particularmente cuando el paciente requiere varios fármacos. Ese término puede comprender un mal conocimiento de las guías clínicas, la aceptación equivocada de una presión arterial elevada o una subestimación del riesgo de enfermedad cardiovascular, todo lo cual puede llevar a un tratamiento subóptimo. Antes de hacer el diagnóstico definitivo de HR es muy importante identificar los factores intervinientes del paciente y del médico y eliminarlos.

¿Cuál es el mejor método para evaluar la presión arterial?

En un análisis retrospectivo de historias clínicas de un registro español, el 40% de los pacientes tenía diagnóstico de HR basado en las mediciones de la presión arterial en el consultorio, pero una evaluación posterior mediante presurometría ambulatoria comprobó que esos pacientes experimentaban el efecto del “guardapolvo blanco”. Esto enfatiza la importancia de dicho efecto y también del uso del monitoreo ambulatorio de presión arterial para confirmar la HR, como lo recomienda la guía NICE. 
 
¿Qué factores del estilo de vida contribuyen a la hipertensión resistente?

Una vez diagnosticada la HR verdadera, el próximo paso es evaluar si el paciente tiene factores que contribuyen potencialmente modificables.

La obesidad es un cuadro común en los pacientes con HR, en parte debido a la asociación con la retención de sodio, la mayor actividad del sistema nervioso simpático y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En Alemania, el estudio HYDRA de 45.125 pacientes obesos (índice de masa corporal [IMC] >40) de atención primaria mostró que estos pacientes tenían 5,3 más probabilidad de requerir tratamiento antihipertensivo con 3 fármacos y 3,2 veces mayor probabilidad de requerir 4  agentes antihipertensivos para alcanzar el control de la presión arterial, comparados con individuos con un IMC normal (<25).

La relación entre la prevalencia de la hipetensión, el consumo de alcohol y la presión arterial es lineal. En general, el consumo moderado de alcohol no aumenta la presión arterial pero el consumo excesivo (>21 unidades/semana para los hombres, >14 unidades/semana para las mujeres; 1 unidad = 8 g o 10 ml d alcohol o 474 ml de cerveza, o un vaso de vino o un trago de bebida destilada), además del estado de ebriedad, se asocia con hipertensión, aumento del riesgo de accidente cerebrovascular y mal pronóstico general.

Se debe interrogar al paciente sobre el uso potencial de drogas exógenas prescritas o recreativas y, si es posible, suspender, minimizar o sustituir los agentes agresores. Los efectos de esos agentes pueden ser muy variables e impredecibles, ya que la mayoría de los pacientes puede acusar efectos mínimos y otros experimentar elevaciones importantes de la presión arterial. Si hay dudas en cuanto a cuál de los agentes es el que debe ser modificado, es muy útil la opinión especializada.

Un factor de HR es el consumo excesivo de sal. Los pacientes con HR tienden a consumir más sal que la población general, excediendo los 10 g/día, lo que aumenta la presión arterial y entorpece la acción de todos los agentes antihipertensivos en general. El efecto es mayor en los individuos que son particularmente sensibles a la sal, los individuos de raza negra y aquellos con enfermedad renal crónica. Por lo tanto, es importante revisar la ingesta de sal del individuo y brindar consejo dietético, recomendando consumir <6 g/día.

¿Cuáles son las causas secundarias de hipertensión resistente?

La prevalencia de la hipertensión secundaria es mayor en las personas con HR comparadas con la población hipertensa general. Los estudios indican que el 5–10% de los pacientes con HR tienen una causa subyacente secundaria—siendo las más comunes el hiperaldosteronismo y la enfermedad renal, la estenosis de la arteria renal y la apnea obstructiva del sueño. Para los médicos no especializados es importante poder reconocer los signos y síntomas sugerentes de un proceso patológico subyacente, con el fin de solicitar los exámenes complementarios apropiados, y la probable derivación al especialista.

¿Cuál es el órgano más dañado en la hipertensión resistente?

Los daños orgánicos principales son la hipertrofia ventricular izquierda, la retinopatía hipertensiva y la enfermedad renal (albuminuria persistentemente elevada, hematuria o deterioro renal). El electrocardiograma, el ecocardiograma, el fondo de ojo, los análisis bioquímicos y las imágenes ayudarán al diagnóstico.
 
¿Qué es la adherencia al tratamiento supervisado?

Algo que hay que tener en cuenta en los pacientes con HR es su adherencia al tratamiento, lo que es muy importante en vista de que la hipertensión es muy asintomática y es tratada con múltiples fármacos. Cada vez se son más utilizadas las clínicas de “supervisión directa del tratamiento” que funcionan en los centros especializados, donde los pacientes toman los medicamentos en forma supervisada para luego monitorear su presión arterial mediante el registro ambulatorio o domiciliario, durante 6-24 horas, con el fin de confirmar si hay respuesta al tratamiento supervisado. En las clínicas especializadas también se miden los metabolitos farmacológicos para confirmar y evaluar la adherencia al tratamiento.

¿Cuál es el tratamiento disponible para la hipertensión resistente?

Intervención no farmacológica
La etiología de la HR verdadera es casi siempre multifactorial, por lo que es necesario emplear estrategias que abarquen la identificación y la modificación de los factores contribuyentes. Por lo tanto, se recomienda el descenso de peso, los ejercicios regulares, el consumo elevado de fibras, una dieta hipograsa e hiposódica y la moderación en el consumo de alcohol y cafeína; además, la cesación o la disminución del consumo de sustancias exógenas que interfieran con el tratamiento.

La indicación de estudios de detección para hallar las causas secundarias depende de las evaluaciones clínica y bioquímica iniciales, con exámenes y tratamientos apropiados y la derivación oportuna al especialista. Es importante alentar al paciente a cumplir el tratamiento ayudándolo con intervenciones educativas, motivadoras y también a hacerse cargo del manejo de su enfermedad (fomentar el examen médico frecuente por un equipo multidisciplinario, aconsejar el monitoreo domiciliario de la presión arterial para evaluar la respuesta terapéutica y establecer metas realistas).

Intervención farmacológica
Los pacientes con diagnóstico de HR recibirán o han recibido al menos 3 fármacos antihipertensivos y NICE recomienda que la combinación incluya fármacos con acciones potencialmente sinérgicas—es decir, un IECA o un BRA más un bloqueante de los canales de calcio más un diurético tiazídico. Otras guías muestran un amplio consenso con esta recomendación, pero no siempre ha sido explícitamente indicada en esta forma escalonada.

Un interrogante es ¿cuál sería el cuarto fármaco para agregar al tratamiento de la HR? Hasta el momento, no se han realizado estudios clínicos que comparen específicamente las diversas opciones terapéuticas disponibles. Por otra parte, es imposible que una clase de fármaco agregado a los 3 ya mencionados sea el ideal para cada caso de HR. Lo que es claro es que no se recomienda el bloqueo dual del SRAA, es decir, la combinación de un IECA con un BRA debido a la falta de evidencia en la HR, la falta de un “valor agregado” y del mayor riesgo de eventos adversos que mostraron los pacientes de alto riesgo que participaron en el estudio ONTARGET.

La mejor evidencia disponible, aunque débil, se basa en observaciones y avala el uso de dosis bajas de espironolactona (25 mg, 1 vez/día, aumentando a 50 mg, 1 vez/día), la que se prefiere como cuarto agente farmacológico cuando la potasemia es ≤4,5 mEq/L. La espironolactona bloquea la acción de la aldosterona en el receptor de mineralocorticoides, de modo que se produce la estimulación de la natriuresis y disminuye la sobrecarga de líquidos.

La espironolactona también puede superar el fenómeno de “rebote de la aldosterona” observado cuando hay un antagonismo crónico del SRAA, en el que la aldosterona escapa al bloqueo y los niveles retornan a sus valores basales. En los pacientes con HR, la espironolactona también induce la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, independientemente del estado de la aldosterona y reduce los volúmenes intracardíacos en los pacientes con hiperaldosteronismo.

El efecto adverso principal de la espironolactona es la tensión mamaria y la ginecomastia, ambas relacionadas con la dosis y la duración de tratamiento, pero antes de que ambas se desarrollen pueden transcurrir varios meses o años. Comúnmente, revierten luego de suspendido el fármaco. Si la respuesta de la presión arterial a la espironolactona fue satisfactoria pero el fármaco ha sido suspendido debido a la ginecomastia se puede sustituir por amilorida o eplerenona (no tan potentes como la espironolactona, por lo que pueden se necesarias dosis más elevadas que las usuales).

Cuando se usan diuréticos ahorradores de potasio existe el riesgo de hiperpotasemia, en especial en los pacientes con HR que ya están recibiendo IECA o BRA, y en los individuos con enfermedad renal crónica o diabetes. Se debe monitorear la potasemia dentro de las 2 semanas de iniciado el fármaco. El monitoreo posterior dependerá del resultado y si ha sido necesario ajustar la dosis.

Por otra parte, el tratamiento prolongado también puede provocar hiponatremia, especialmente en los ancianos y cuando al tratamiento diurético preexistente se agregan diuréticos ahorradores de potasio. Alternativamente, si la potasemia es >4,5 mEq/L, se debe considerar aumentar duplicar la dosis del diurético tiazídico ya indicado. Si a pesar de este aumento la presión arterial continúa mal controlada, la opción es agregar un bloqueante α o β, pero esta recomendación es empírica debido a la falta de evidencia de estudios clínicos bien diseñados.

Otras opciones son los agonistas α de acción central (metildopa y clonidina) o los vasodilatadores directos (hidralazina y minoxidil). Todavía no ha quedado establecida definitivamente la importancia de otros agentes como los antagonistas de los receptores de endotelina. Cualquiera sea la combinación terapéutica final, es posible que un paciente con HR esté recibiendo al menos 4 fármacos antihipertensivos por día, mientras que algunas guías han recomendado usar combinaciones terapéuticas fijas para reducir el número de comprimidos, lo que mejoraría la adherencia al tratamiento.

Dispositivos terapéuticos

Cada vez hay mayor interés en los dispositivos terapéuticos para el tratamiento de la HR, los que tienen como objetivo mejorar el control de la presión arterial sin recurrir a más medicación. Recientemente se han evaluado dos técnicas: la denervación simpática de la arteria renal mediante radiofrecuencia transluminal percutánea y la activación del barorreflejo carotídeo.

La primera es la que ha generado mayor interés, y ya hay varios dispositivos en desarrollo, habiéndose comprobado descensos de la presión de 30/15 mm Hg, mantenidos durante un seguimiento de 2 años. Sin embargo, se destaca que, aunque la denervación de la arteria renal mejoró el control de la presión arterial, los pacientes continuaron tomando antihipertensivos, aunque algunos en menor dosis. Un punto clave es que la denervación de renal no “cura” la HR.

Hasta el presente, no se han presentado problemas de seguridad con la denervación renal; en particular, no hay evidencia de estenosis o trombosis de la arteria renal en los 2 años de seguimiento. Existe consenso en que el procedimiento de denervación renal solo debe ser realizado en centros especializados. Aún faltan más investigaciones para evaluar la efectividad y la seguridad de este tratamiento.

¿Cuál es el tratamiento futuro para la hipertensión resistente?

El PATHWAY (Prevención And Treatment of resistant Hypertension With Algorithm guided therapY) está destinado a guiar el tratamiento de la HR. Junto con otros estudios, este trabajo responde algunos interrogantes todavía sin respuesta.

 ♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti